চারটি মূল উপাদান এবং এডিসির ড্রাগ বিকাশের বিকাশ

এডিসি (অ্যান্টিবডি-ড্রাগকনজুগেটস) প্রযুক্তি হ'ল একক্লোনাল অ্যান্টিবডি এবং ড্রাগ অণুগুলিকে লিঙ্কারের মাধ্যমে সংযুক্ত করা, টিস্যুগুলি লক্ষ্য করে ড্রাগের অণু পরিবহনের জন্য অ্যান্টিবডিগুলির নির্দিষ্ট লক্ষ্যবস্তু ব্যবহার করা, ওষুধের সিস্টেমেটিক বিষাক্ত পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া হ্রাস করা, ড্রাগের চিকিত্সার উইন্ডোটির সম্ভাবনা প্রসারিত করা অ্যান্টিবডি থেরাপি [1]। রক্তে এডিসি সঞ্চালনের পরে লক্ষ্য অ্যান্টিজেনের সাথে আবদ্ধ হয়, এটি ক্লথ্রিন-মধ্যস্থতা এন্ডোসাইটোসিস দ্বারা অভ্যন্তরীণ হয়। এর পরে অভ্যন্তরীণ জটিলটি এন্ডোসোম-লিজোসোম পথগুলিতে প্রবেশ করে এবং বেশিরভাগ ক্ষেত্রে প্রথমে প্রাথমিক এন্ডোসোমে এবং পরে লাইসোসোমে স্থানান্তরিত হয়। অ্যাসিডিক পরিবেশ এবং প্রোটোলিটিক এনজাইমগুলি এডিসিযুক্ত লাইসোসোমগুলির অবক্ষয়ের কারণ ঘটায় এবং এর ফলে সাইটোপ্লাজমে সাইটোঅক্সিক ড্রাগগুলি ছেড়ে দেয়। প্রকাশিত সাইটোঅক্সিক ড্রাগটি তখন সাইটোপ্লাজমে প্রবাহিত হয় এবং ডিএনএ সন্নিবেশ বা মাইক্রোটিবুল সংশ্লেষণের বাধা দিয়ে অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করে। অতএব, সঠিক লক্ষ্য, অ্যান্টিবডি, লিঙ্কার এবং সাইটোক্সিক পেਲੋਡগুলি চারটি মূল কারণ হয়ে উঠেছে যা এডিসির ওষুধগুলিকে প্রভাবিত করে।

1. এডিসির ওষুধের মূল চারটি উপাদান

1.1 সঠিক লক্ষ্য নির্বাচন

এডিসির সফল বিকাশ লক্ষ্য অ্যান্টিজেনের অ্যান্টিবডিগুলির নির্দিষ্ট বন্ডিংয়ের উপর নির্ভর করে। আদর্শ এডিসি লক্ষ্যটি হ'ল টিউমার কোষগুলির পৃষ্ঠের উচ্চ প্রকাশ, কম টিস্যু বা স্বাভাবিক টিস্যুতে কোনও প্রকাশ নেই, বা সিডি 138, 5 টি 4, মেসোথেলিন, লিউকেমিয়া এবং সিডি 37 এর মতো নির্দিষ্ট টিস্যুতে সীমাবদ্ধ থাকে। সাধারণ টিস্যুতে প্রকাশিত লক্ষ্যগুলি এডিসির ওষুধগুলিকে গ্রাস করবে, যা কেবল জিজি কোটকেই নয়; অফ-টার্গেট জিজি কোট; বিষাক্ত প্রভাব, তবে ক্যান্সার টিস্যুতে সমৃদ্ধ ADC ডোজ হ্রাস করে এবং ADC ড্রাগ চিকিত্সা উইন্ডো হ্রাস করে।

কার্যকর এডিসি কার্যকলাপ কোষের পৃষ্ঠের অ্যান্টিজেনের সংখ্যার সাথে সম্পর্কিত। গবেষণায় দেখা গেছে যে কার্যকর এডিসি ক্রিয়াকলাপ অর্জনের জন্য, কোষের পৃষ্ঠে কমপক্ষে 104 অ্যান্টিজেনের প্রয়োজন হয় যা সাইকোটোক্সিক ড্রাগগুলির একটি মারাত্মক ডোজটি কোষে সরবরাহ করা হয় তা নিশ্চিত করার জন্য। টিউমার কোষগুলির পৃষ্ঠের সীমিত সংখ্যক অ্যান্টিজেনের কারণে (প্রতি ঘরের পৃষ্ঠের প্রতি অ্যান্টিজেনের সংখ্যা প্রায় 5,000 থেকে 106 হয়) এবং বেশিরভাগ ক্লিনিকাল পর্যায়ে এডিসির ওষুধগুলির গড় ডিআরআর 3.5 থেকে 4 হয়, সুতরাং এডিসির ওষুধগুলি সরবরাহ করা হয় টিউমার কোষ খুব ছোট. এডিসির ক্লিনিকাল ব্যর্থতার অন্যতম প্রধান কারণ হিসাবেও বিবেচিত হয় প্রচলিত সাইটোঅক্সিক ড্রাগ যেমন মেথোট্রেক্সেট, প্যাক্লিটেক্সেল এবং অ্যানথ্রাইসাইক্লিন অ্যান্টিবায়োটিকগুলি।

নির্দিষ্টতা এবং পর্যাপ্ত অভিব্যক্তি ছাড়াও, অনুকূল টার্গেট অ্যান্টিজেন কার্যকর এডিসি অভ্যন্তরীণকরণের কারণও হওয়া উচিত। লক্ষ্য কোষের পৃষ্ঠতলের অ্যান্টিজেনের সাথে অ্যান্টিবডি বাঁধাই অ্যান্টিবডি-অ্যান্টিজেন কমপ্লেক্সের অভ্যন্তরীণকরণের পথে কোষে প্রবেশ করতে পারে, যার ফলে ড্রাগের আন্তঃকোষীয় প্রসব অর্জন করতে পারে।

বর্তমানে, লিউকোসাইট পৃষ্ঠতল বিভেদ অ্যান্টিজেন প্রথম বহুল ব্যবহৃত এডিসি লক্ষ্য। বর্তমানে, ক্লিনিকাল বিকাশের পর্যায়ে 20 এডিসির ওষুধের লিউকোসাইট অ্যান্টিজেনের পৃষ্ঠের 10 টি লক্ষ্যমাত্রা (সিডি 33, সিডি 30, সিডি79 বি, সিডি 22, সিডি 19, সিডি 57, সিডি 138, সিডি 74) রয়েছে। অনেক এডিসির ড্রাগগুলি লিউকোসাইট পৃষ্ঠের অ্যান্টিজেনগুলিকে প্রচুর পরিমাণে লক্ষ্য করে কারণ এই অ্যান্টিজেনগুলি টিউমার টিস্যুগুলিতে অত্যন্ত প্রকাশিত হয়, সাধারণ হেমাটোপয়েটিক টিস্যুতে প্রকাশিত হয় না বা অত্যন্ত নিম্ন স্তরে প্রকাশিত হয়।

এছাড়াও, কিছু শক্ত টিউমার পৃষ্ঠের রিসেপ্টর অণুগুলি ধীরে ধীরে যথাযথ ক্লিনিকাল এডিসির লক্ষ্য হিসাবে দেখা গেছে, যেমন প্রস্টেট ক্যান্সারে পিএসএমএ, এপিডার্মাল গ্রোথ ফ্যাক্টর রিসেপ্টর ইজিএফআর এবং ডিম্বাশয়ের ক্যান্সার টিস্যু নেকটিন 4 এবং অন্যান্য এডিসির ড্রাগগুলি ক্লিনিকাল দ্বিতীয় পর্যায়ে প্রবেশ করেছে। এডইডি 2-এর টার্গেট সহ কাদসিলা 2013 সালে এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত। 2019 সালে, এফডিএ দ্বারা NECTIN4 টার্গেট সহ অনুমোদিত পাদসেভ হ'ল শক্ত টিউমারগুলির চিকিত্সার জন্য অনুমোদিত দ্বিতীয় এডিসির ড্রাগ লক্ষ্য।

1.2 অ্যান্টিবডি নির্বাচন

অ্যান্টিবডি অণুগুলির উচ্চ স্বীকৃতি হ'ল এডিসির ওষুধগুলির কার্যকারিতা অর্জনের প্রাথমিক প্রয়োজনীয়তা, যাতে টিউমার সাইটে সাইটোঅক্সিক এজেন্টকে কেন্দ্রীভূত করা যায়। উচ্চ-সুনির্দিষ্ট নির্দিষ্ট অ্যান্টিবডিগুলির উপর নির্ভর করে, স্বাস্থ্যকর কোষগুলিতে বিষাক্ততা এড়ানো ছাড়াও, অ্যান্টিবডিগুলি টিউমার নির্দিষ্টতার অভাবজনিত রক্ত ​​সঞ্চালন ব্যবস্থার দ্বারা নির্মূল করা যেতে পারে, যার ফলে এডিসির ওষুধাগুলি জিজি কোট; ডিপলিট জিজি কোট; টিউমার টিস্যু পৌঁছানোর আগে। এই কারণে, অ্যান্টিজেন সনাক্তকরণ এবং বাঁধাই রোধ করতে সাইটোটক্সিক ড্রাগগুলি সাধারণত এফসি অংশ বা এমএবির ধ্রুবক অঞ্চলে সংযুক্ত থাকে।

যেহেতু এই 150 কেডিএ অ্যান্টিবডি অণুগুলিতে কেবল কনজুগেশনের জন্য একাধিক প্রাকৃতিক সাইট থাকে না, তবে অন্যান্য প্রতিক্রিয়া সাইটের জন্যও এটি পরিবর্তন করা যেতে পারে, সমস্ত এডিসি অ্যান্টিবডিগুলি বর্তমানে আইজিজি অণু। আইজিজি অণুটির সুবিধা হ'ল টার্গেট অ্যান্টিজেনের জন্য এটির উচ্চ সখ্যতা এবং রক্তে দীর্ঘায়িত অর্ধজীবন, যা টিউমার সাইটে বৃদ্ধি জমে থাকে। অন্যান্য আইজিজি অণুগুলির সাথে তুলনা করে, আইজিজি 1 এবং আইজিজি 3 এর অনেক বেশি শক্তিশালী অ্যান্টিবডি-নির্ভর সাইটোঅক্সিসিটি (এডিসি) এবং পরিপূরক-নির্ভর সাইটোটোকসিসিটি (সিডিসি) রয়েছে, তবে আইজিজি 3 এর অর্ধেক জীবন কম থাকায় এটি এডিসির ওষুধের জন্য আদর্শ পছন্দ নয়। তদ্ব্যতীত, আইজিজি 2 এবং আইজিজি 4 এর সাথে তুলনা করে, কোষে আইজিজি 1 দ্বারা গঠিত কব্জ হ্রাস করা সহজ, সুতরাং সিস্টেমে উত্পাদনের উপর ভিত্তি করে এডিসির ওষুধ উত্পাদন করা কঠিন। সুতরাং, আইজিজি 1 এর তুলনামূলকভাবে শক্তিশালী এডিসিসি এবং সিডিসি, দীর্ঘ অর্ধজীবন এবং সহজ উত্পাদন রয়েছে, বেশিরভাগ এডিসি ড্রাগ বর্তমানে আইজিজি 1 স্ক্যাফোল্ডস [3] ব্যবহার করে নির্মিত হয়।

আধিকারিক জীবন সঞ্চালনের অন্যতম প্রধান নির্ধারক হ'ল এডিসির ইমিউনোজিনিটি ity প্রথম দিকের এডিসিগুলি মানব দেহে একটি শক্তিশালী, তীব্র ইমিউন প্রতিক্রিয়া (এইচএমএ) সৃষ্টির জন্য মাউস মনোোক্লোনাল অ্যান্টিবডিগুলি ব্যবহার করে। বর্তমানে বেশিরভাগ এডিসি হিউম্যানাইজড অ্যান্টিবডি বা সম্পূর্ণ হিউম্যানাইজড অ্যান্টিবডি ব্যবহার করে।

সাধারণভাবে, এডিসি আর্কিটেকচারের জন্য আদর্শ এমএবি হ'ল একটি হিউম্যানাইজড বা পুরোপুরি হিউম্যানাইজড আইজিজি 1 অণু যা বেছে বেছে স্বাস্থ্যকর কোষগুলির সাথে ক্রস-প্রতিক্রিয়া ছাড়াই টিউমার কোষগুলিতে আবদ্ধ হতে পারে। তদুপরি, এডিসি অভ্যন্তরীণকরণ চিকিত্সার জন্য চূড়ান্ত কারণের চেয়ে গুরুত্বপূর্ণ কারণ হতে পারে।

1.3 টক্সিন অণু নির্বাচন (পেওলোড)

টক্সিন অণুগুলি এডিসির ওষুধ বিকাশের সাফল্যের মূল কারণ। শরীরে ইনজেকশন করা অ্যান্টিবডিগুলির একটি ছোট অংশই শক্ত টিউমার টিস্যুতে জমা হয়, তাই প্রথমটি হল সাব-ন্যানোমোলার বিষাক্ত অণু (0.01-0.1nM এর আইসি 50 মান)। যথাযথ পেডলোড। এছাড়াও, বিষাক্ত অণুগুলিতে অবশ্যই উপযুক্ত কার্যকরী গোষ্ঠী থাকতে হবে যা শক্তিশালী সাইটোঅক্সিসিটি থাকতে পারে, হাইড্রোফোবিক এবং শারীরবৃত্তীয় পরিস্থিতিতে খুব স্থিতিশীল।

বর্তমানে এডিসির ওষুধ বিকাশের জন্য ব্যবহৃত বিষাক্ত অণুগুলিকে দুটি বিভাগে বিভক্ত করা যেতে পারে: মাইক্রোটিবুলি ইনহিবিটার এবং ডিএনএ ক্ষতিকারক এজেন্ট এবং small-অমানিটিন (সিলেকটিভ আরএনএ পলিমেরেজ II ইনহিবিটারস) এর মতো অন্যান্য ছোট অণুগুলিও গবেষণা অধীনে রয়েছে [12]। প্রাক্তনটি সিয়াটেলের জেনেটিক্সের এমএমএই এবং এমএমএএফ (ফ্রি ড্রাগ আইসি 50: 10-11-10-9 এম) এবং ইমিউনোজেনের দ্বারা নির্মিত ডিএম 1 এবং ডিএম 4 (বিনামূল্যে ড্রাগ আইসি 50: 10-11-10-9 এম) প্রতিনিধিত্ব করছেন। পরেরটি ক্যালিকেমিকিন, ডুওকার্মিসিন এবং স্পিরোজেনের পিবিডি (ফ্রি ড্রাগ ড্রাগ আইসি 50 জিজি এলটি; 10-9 এম) দ্বারা প্রতিনিধিত্ব করে। এই বিষক্রিয়াগুলি ক্লিনিকাল পর্যায়ে অন্বেষণ এবং বিকাশ করতে সংশ্লিষ্ট এডিসির ওষুধ রয়েছে। অনেক সংস্থা তাদের নিজস্ব পেওলও বিকাশ করছে, যেমন নেড়ভিয়ানো মেডিকেল সায়েন্স, মেরসানা থেরাপিউটিকস এবং অন্যান্য সংস্থাগুলি।

1.4 লিঙ্কার নির্বাচন

যদিও টিউমার কোষের ধরণ অনুসারে নির্দিষ্ট অ্যান্টিবডিগুলি এবং পে-লোডগুলি নির্বাচন করা গুরুত্বপূর্ণ, ফার্মাকোকাইনেটিক্স, ফার্মাকোলজি এবং থেরাপিউটিক উইন্ডোগুলির বিবেচনায়, অ্যান্টিবডিগুলি এবং পে-লোডগুলিকে সীমাবদ্ধ করার জন্য উপযুক্ত লঙ্কার নির্বাচন করা সফল এডিসি নির্মাণের মূল চাবিকাঠি। আদর্শ লিঙ্কার নিম্নলিখিত শর্তগুলি অবশ্যই মেটানো উচিত: (1) লিঙ্কারটি রক্ত ​​সঞ্চালন সিস্টেমে স্থিতিশীল হওয়া দরকার এবং এটি যখন টিউমার কোষে বা তার কাছাকাছি থাকে তখন এটি সক্রিয় পেওলডগুলি দ্রুত মুক্তি দিতে পারে। লিঙ্কারের অস্থিরতা পেইডগুলি অকাল প্রকাশের দিকে নিয়ে যায়, যার ফলে স্বাভাবিক টিস্যু হয়। কোষের ক্ষতি একটি ক্লিনিকাল অধ্যয়নও দেখানো হয়েছে যে মখমলের ক্ষারকগুলির এডিসি স্থিতিশীলতা বিপরীতভাবে প্রতিকূল প্রতিক্রিয়ার সাথে সম্পর্কিত। অতএব, অ্যান্টিবডি, টিউমার টিস্যু এবং পেইডগুলির সংমিশ্রণের জন্য, সেরা স্থিতিশীলতার সাথে লিঙ্কার নির্ধারণ করা খুব গুরুত্বপূর্ণ। (২) একবার এডিসি টার্গেট টিউমার টিস্যুতে অভ্যন্তরীণ হয়ে গেলে, লিঙ্কারে দ্রুত ক্লিভ করে এবং বিষাক্ত অণু প্রকাশের ক্ষমতা থাকা দরকার। (3) হাইড্রোফোবিসিটি লিঙ্কার দ্বারা বিবেচিত একটি গুরুত্বপূর্ণ বৈশিষ্ট্য। হাইড্রোফোবিক লিঙ্কিং গ্রুপ এবং হাইড্রোফোবিক পে-লোডগুলি সাধারণত এডিসি ছোট অণুগুলির সংহতকরণকে উত্সাহ দেয়, ফলে ইমিউনোজিনিটি হয় causing

লিঙ্কারগুলি বর্তমানে দুটি বিভাগে বিভক্ত: একটি ক্লিভেবল লঙ্কার (অ্যাসিড-লেবেল লঙ্কার, প্রোটেস ক্লিভেবল লঙ্কার, ডিসলফাইড লঙ্কার), এডিসির প্রধান ধরণের ওষুধ; অন্যটি হ'ল অবিচ্ছিন্ন লঙ্কার, এবং পার্থক্যটি এটিতে থাকবে কিনা তা ঘরের অভ্যন্তরে অবনমিত হয়।

ক্লিভেবল লিঙ্কারটি রক্ত ​​সিস্টেম এবং টিউমার কোষের পরিবেশের পার্থক্যের সুযোগ নিতে ডিজাইন করা হয়েছে। উদাহরণস্বরূপ, অ্যাসিড-সংবেদনশীল লিকারগুলি সাধারণত রক্তে খুব স্থিতিশীল থাকে তবে কম পিএইচ সহ লাইসোসোমে অস্থির থাকে এবং দ্রুত অবনমিত হয়, নিখরচায় অ্যাক্টিভ টক্সিক অণু (মায়্লোজার্জ (জেমটুজুমাব ওজোগামিন)) মুক্তি দেয়। একইভাবে, প্রোটেসের সাথে সংবেদনশীল প্রোটেস ক্লিভেবল লিকারগুলি রক্তে স্থিতিশীল থাকে তবে প্রোটেস সমৃদ্ধ লাইসোসোমে (তাদের নির্দিষ্ট প্রোটিনের অনুক্রমগুলি সনাক্ত করে), তারা ভাল-সিটের মতো সক্রিয় বিষাক্ত অণু প্রকাশের জন্য দ্রুত ক্লিভড হয়, সংযোগটি আন্তঃকোষীয় দ্বারা দ্রুত হাইড্রোলাইজড হয় ক্যাথেপসিন (অ্যাডিসট্রিস (ব্রেন্টাক্সিমাব বেদোটিন))। ডিজাইন করা ডিসসফাইড ক্রস-লিঙ্কযুক্ত লিঙ্কারটি কোষে আন্তঃকোষীয় হ্রাসযুক্ত গ্লুটাথাইনের উচ্চ-স্তরের অভিব্যক্তি ব্যবহার করে এবং হ্রাসকৃত ডিসফ্লাইড বন্ডটি বিষাক্ত অণু (আইএমজিএন-901 (অ্যান্টি-সিডি 56-মায়টানসাইন)) প্রকাশ করে।

নন-ক্লিভেবল লিঙ্কার প্রোটেস ক্ষয় প্রতিরোধী স্থিতিশীল বন্ড দ্বারা গঠিত এবং রক্তে খুব স্থিতিশীল। এটি এডিসি অ্যান্টিবডি উপাদানগুলির উপর নির্ভর করে সাইটোপ্লাজম এবং লাইসোসোমাল প্রোটেসগুলি দ্বারা সম্পূর্ণরূপে হ্রাস পেতে এবং ক্যান্সার কোষগুলি (যেমন অ্যাডো-ট্রাস্টুজুমাব এম্টানসাইন, টি-ডিএম 1, বা ক্যাসেসিলা) হত্যার জন্য অবনমিত অ্যান্টিবডি থেকে প্রাপ্ত অ্যামিনো অ্যাসিডের সাথে প্রাপ্ত পেডলোডকে ছেড়ে দেয়। একই সাথে, অ্যাডিসির ওষুধগুলি যা লিঙ্কারকে আটকে রাখতে পারে না সেগুলি বহির্মুখীভাবে প্রকাশ করা যায় না, এবং নিকটস্থ ক্যান্সার কোষগুলিকে জিজি কোট; মেরে ফেলতে পারে না; বাইস্ট্যান্ডার এফেক্ট জিজি কোট;

অবশ্যই, লিঙ্কার ধরণের পছন্দ লক্ষ্য নির্বাচনের সাথে নিবিড়ভাবে সম্পর্কিত। ক্লিভেবল লিঙ্কার সহ এডিসির ওষুধগুলির মধ্যে লক্ষ্যগুলি হ'ল বি সেল অ্যান্টিজেন (সিডি 19, সিডি 20, সিডি 21, সিডি 22, সিডি 79 বি, সিডি 180), যা ভিভোতে খুব কার্যকর প্রমাণিত হয়েছে। বিপরীতে, অপ্রকাশ্য লঙ্কারগুলির সাথে এডিসির ওষুধগুলিতে, লক্ষ্যগুলি যেগুলি ভিভোতে এন্ডোসাইটোজড এবং দ্রুত লাইসোসোমে স্থানান্তরিত হয়েছিল বলে নিশ্চিত করা হয়েছিল তার মধ্যে সিডি 22 এবং সিডি 79 বি রয়েছে।

টিউমার কোষগুলিতে নিখরচায় ওষুধের সুনির্দিষ্ট মুক্তির বিষয়টি নিশ্চিত করা লিংকারের চূড়ান্ত লক্ষ্য এবং ড্রাগ ওষুধের নিয়ন্ত্রণও খুব গুরুত্বপূর্ণ। শেষ পর্যন্ত, কেস-বাই-কেস বিশ্লেষণের প্রয়োজন কীভাবে যথাযথভাবে উপযুক্ত লিঙ্কার, লক্ষ্য এবং বিষের অণু নির্বাচন করতে হয় এটিডিসির ওষুধের কার্যকারিতা এবং বিষাক্ততার ভারসাম্য রক্ষার জন্য।

২.এডিসির ওষুধ বিকাশের ইতিহাস মূল চারটি উপাদানের পরিবর্তন দেখে

অনকোলজির ওষুধগুলির বিকাশ বিংশ শতাব্দীর মাঝামাঝি সময়ে পাওয়া যায়। এটি আবিষ্কার করা হয়েছিল যে নাইট্রোজেন সরিষা ক্যান্সার কোষগুলিকে দ্রুত বিভাজন করে পৃথক অস্থি মজ্জা এবং লিম্ফয়েড টিস্যুগুলিকে ধ্বংস করে। এই জাতীয় ওষুধগুলির মধ্যে ফলিক অ্যাসিড এবং পিউরিন অ্যানালগগুলি (মেথোট্রেক্সেট এবং 6-মের্পাটোপিউরিন), মাইক্রোটুবুল পলিমারাইজেশন ইনহিবিটার / প্রমোটার (ভিঙ্কা অ্যালকালয়েডস এবং ট্যাক্সেনেস) এবং ডিএনএ ধ্বংসকারী (অ্যানথ্রাইসাইক্লাইনস এবং নাইট্রোজেন) সরিষা অন্তর্ভুক্ত রয়েছে [2]। যেহেতু প্রাথমিক ক্যান্সার চিকিত্সার ওষুধগুলি কেবল ক্যান্সার কোষকেই টার্গেট করে না তবে দেহের সমস্ত বিভাজনক কোষগুলিতেও একটি মারাত্মক প্রভাব ফেলেছিল, ফলে রোগীদের মারাত্মক পার্শ্ব প্রতিক্রিয়া দেখা দেয়, এটি ড্রাগের ওষুধের চিকিত্সা এবং চিকিত্সার সূচককে সীমাবদ্ধ করে তোলে (সর্বাধিক সহ্য করা হয়) ডোজ / সর্বনিম্ন কার্যকর ডোজ) খুব কম, চিকিত্সার উইন্ডোটি সংকীর্ণ। এডিসির ওষুধগুলি নির্দিষ্ট ক্যান্সার কোষগুলিতে বিষাক্ত যৌগগুলির নির্বাচিত বিতরণ সক্ষম করতে পারে।

২.১ প্রথম প্রজন্মের এডিসির ওষুধ

প্রথম প্রজন্মের এডিসির ওষুধগুলির মধ্যে, মাইটোমাইসিন সি, ইদারুবিসিন, অ্যান্ট্রাইসাইক্লিনস, এন-এসিটিল মেলফালান, ডক্সোরুবিসিন, ভিনকা অ্যালকালয়েডস এবং মেথোট্রেক্সেটের মতো অ্যান্টিটিউমারের ওষুধগুলি মূলত নন-ক্লিভেবলের মধ্য দিয়ে যায় লিঙ্কার (অ্যামাইড বা সুসিনিমাইড) একত্রে মিশ্রিত হয় অ্যান্টিবডি।

2000 সালে, মার্কিন এফডিএ প্রথম অ্যান্টিবডি-সংশ্লেষিত ওষুধ জেমতুজুমাব ওজোগামিসিন (ব্যবসার নাম মাইলোটার্গ, ওয়েথ, ফাইজারের সহায়ক সংস্থা) অনুমোদিত করে। লক্ষ্য ছিল সিডি 33। জেমটুজুমাব ওজোগামাসিন তিনটি অংশ নিয়ে গঠিত: 1) রিকম্বিন্যান্ট হিউম্যানাইজড আইজিজি 4 কাপা একরঙা অ্যান্টিবডি গেমতুজুমাব; 2) সাইটোঅক্সিক এন-এসিটাইল গামা ক্যালাইচেমিকিন; 3) 4- (4-অ্যাসিটাইলফেনোক্সি) -বুটানোইক অ্যাসিড (অ্যাকবুট) এবং 3-মিথাইল -3-মের্পাপ্টুবুটেন হাইড্রাজাইড (ডাইমথাইলহাইড্রাজাইড) ফাংশনাল লিংকার অণুর সমন্বয়ে অ্যাসিড-ক্লিভিং টাইপ। লিংকার অণু covalently ক্যালিকেমাইসিনকে একচেটিয়া অ্যান্টিবডি এর সাথে সংযুক্ত করে, এবং ড্রাগ-অ্যান্টিবডি অনুপাত এডিআর গড় 2 থেকে 3 হয়, ড্রাগ হাইড্রোলাইজিং লিঙ্কার দ্বারা ক্যালিকেমাসিনকে মুক্তি দেয়, ডাবল-স্ট্র্যান্ডযুক্ত ডিএনএ ভাঙ্গনকে প্ররোচিত করে, ফলে কোষ চক্র গ্রেপ্তার হয় এবং apoptosis। এই ওষুধটি CD33- পজিটিভ তীব্র তীব্র মেলয়েড লিউকেমিয়ার চিকিত্সার জন্য ব্যবহৃত হয়।

পরে দেখা গেছে যে অন্যান্য ক্যান্সারবিরোধী ওষুধের তুলনায় জেমটুজুমাব ওজোগামাসিনের কোনও উল্লেখযোগ্য ক্লিনিকাল সুবিধা নেই এবং লিভারের মারাত্মক বিষাক্ততা রয়েছে। ২০১০ সালে, জেমতুজুমাব ওজোগামিসিন তালিকাভুক্ত হওয়ার দশ বছর পরে, এটি বাজার থেকে সরে আসার উদ্যোগ নিয়েছিল। জেমটুজুমাব ওজোগামাসিনের সম্ভাব্য চিকিত্সার ঘাটতির মধ্যে লিঙ্কারের অস্থিরতা অন্তর্ভুক্ত রয়েছে, প্রায় 48 ঘন্টাের মধ্যে 50% রাসায়নিক ড্রাগ মুক্তি দেয়; ওষুধে ক্যালিকেমাসিকিন উচ্চ হাইড্রোফোবিক, একরঙা অ্যান্টিবডি সহ বাঁধাইয়ের হার 50%, বিষাক্ততা বেশি, সিএমসি দরিদ্র। এছাড়াও, অধ্যয়নগুলি দেখায় যে একরঙা অ্যান্টিবডি জেমতুজুমাবকে এফ্লাক্স পাম্পগুলি (এমডিআর 1 এবং এমআরপি 1) কোষ থেকে পরিষ্কার করা যায় এবং ক্যান্সারবিরোধী অন্যান্য ওষুধের তুলনায় কোনও উল্লেখযোগ্য ক্লিনিকাল প্রভাব নেই।

২.২ দ্বিতীয় প্রজন্মের এডিসির ওষুধ

একচেটিয়া অ্যান্টিবডি ড্রাগগুলির প্রায় 10 বছরের দ্রুত বিকাশের পরে এবং আরও কার্যকর ক্যান্সার বিরোধী ছোট অণু ড্রাগগুলি (100-1000 বার) সন্ধান করা হয়েছে। দ্বিতীয় প্রজন্মের এডিসির ড্রাগগুলির প্রথম প্রজন্মের এডিসির ওষুধের চেয়ে ভাল সিএমসি বৈশিষ্ট্য রয়েছে। দ্বিতীয়-প্রজন্মের ওষুধের প্রতিনিধিদের মধ্যে রয়েছে ব্রেন্টাক্সিমাব বেদোটিন, অ্যাডো-ট্রাস্টুজুমাব এম্টানসিন, ইনোটুজুমাব ওজোগামিসিন।

তবে দ্বিতীয় প্রজন্মের ওষুধগুলির একটি সংকীর্ণ থেরাপিউটিক উইন্ডো রয়েছে। মূল কারণ হ'ল তাদের কাছে লক্ষ্যমাত্রা ছাড়াই কম বিষাক্ততা রয়েছে এবং টিউমার লক্ষ্যের জন্য নন-বাইন্ডিং অণু ড্রাগ ড্রাগ অ্যান্টিবডিগুলির সাথে প্রতিযোগিতা করে। দ্বিতীয় প্রজন্মের বিভিন্ন ড্রাগ অ্যান্টিবডি অনুপাত (DAR) 0-8 রয়েছে has সাধারণত ডিএআর 4 এর বেশি হয়, এটি কম সহনশীলতা, উচ্চ প্লাজমা ক্লিয়ারেন্স দক্ষতা এবং ভিভোতে কম কার্যকারিতা দেখায় [3]। উদাহরণস্বরূপ, ব্রেন্টাক্সিমাব বেদোটিন 4, অ্যাডো-ট্রাস্টুজুমাব এম্টানসিন 3.5, এবং ইনোটুজুমাব ওজোগামিসিন 6।

1) অ্যাডিসট্রিস

ব্রেন্টাক্সিমাব বেদোটিন (ট্রেডের নাম অ্যাডিসট্রিস) সিয়াটেল জেনেটিক্স এবং মিলেনিয়াম (টেকদা ফার্মাসিউটিক্যালসের সহায়ক) দ্বারা যৌথভাবে বিকাশিত হয়েছিল এবং আগস্ট ২০১১ সালে মার্কিন এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছিল। লক্ষ্যটি সিডি 30, যার তিনটি অংশ রয়েছে: ১) সিডি 30 টার্গেটিং কাইমরিসিম টাইপ করুন আইজিজি 1 কাপ্পা একরকমের অ্যান্টিবডি ব্রেন্টাক্সিমাব; 2) মাইক্রোটিবুলি ইনহিবিটার এমএমএই (মনোমেথাইল অরিস্ট্যাটিন ই); 3) প্রোটেস ক্লিভেজ ধরণের লিঙ্কার অণু ম্যালিমিডোকাপ্রোয়েল-ভিলিল-সিট্রোলিনাইল-পি-এমিনোবেঞ্জাইলোক্সিকার্বোনিল (এমসি-ভ্যাল-সিট-পিএবিসি)। লিঙ্কার সহকারীভাবে সিস্টিনের অবশিষ্টাংশের মাধ্যমে একচেটিয়া অ্যান্টিবডিগুলিতে এমএমএই দম্পতিদের মিলন করে, এবং ড্রাগ থেকে টু অ্যান্টিবডি অনুপাত ডিআর গড় 3 থেকে 5 হয়। ব্রেন্টাক্সিমাব বেদোটিন টার্গেট সেল দ্বারা অভ্যন্তরীণ হওয়ার পরে, প্রোটেস দ্বারা ক্লিভড এমএমএই টিউবুলিনের সাথে আবদ্ধ হয়ে সেল জিজি # 39 কে ধ্বংস করতে পারে এর মাইক্রোটুবুল নেটওয়ার্ক, কোষ চক্রের গ্রেপ্তার এবং অ্যাপোপটোসিসের দিকে পরিচালিত করে। ইঙ্গিতগুলি হজকিন জিজি # 39; র লিম্ফোমা, সিস্টেমেটিক অ্যানাপ্লাস্টিক বৃহত কোষ লিম্ফোমা, ম্যান্টেল সেল লিম্ফোমা এবং মাইকোসিস ফাঙ্গোগাইডস।

2) কডসেলা

অ্যাডো-ট্রাস্টুজুমাব এম্টানসাইন (ট্রেডের নাম কডসিলা) জেনেটেক (রোচের একটি সহায়ক সংস্থা) দ্বারা বিকাশিত হয়েছিল এবং ইউএস এফডিএ দ্বারা ফেব্রুয়ারী ২০১৩ এ অনুমোদিত হয়েছিল The লক্ষ্যটি এইচইআর 2, যার তিনটি অংশ রয়েছে: ১) ট্রস্টুজুমাব এইচআর 2 অ্যান্টি লক্ষ্য করে; 2) স্থিতিশীল থিওয়েথার লিঙ্কার এমসিসি (4- [এন-ম্যালিমিডোমিথাইল] সাইক্লোহেক্সেন-1-কার্বোক্সিলেট); 3) মায়টানসাইন ডেরিভেটিভ টাইপের মাইক্রোটুবুল ইনহিবিটার ডিএম 1। এমসিসি-ডিএম 1 কমপ্লেক্সকে এমটানসাইন বলা হয়। গড় ড্রাগ ড্রাগ অ্যান্টিবডি অনুপাত 3.5। অ্যাডো-ট্রাস্টুজুমাব এম্টানসাইন এইচইআর 2 সিগন্যালিং পাথকে বাধা দিয়ে এবং মাইক্রোটিবুল নেটওয়ার্কটি ধ্বংস করে কোষ চক্রের গ্রেফতার এবং অ্যাপোপটোসিসকে প্ররোচিত করে। ইঙ্গিতটি হ'ল मेटाস্ট্যাটিক স্তন ক্যান্সার যা এইচইআর 2 পজিটিভ এবং কমপক্ষে ট্রেস্টুজুমাব এবং ট্যাক্সেন একা বা সংমিশ্রণে পেয়েছে।

3) বেসপোনসা

ইনোটুজুমাব ওজোগামাসিন (বাণিজ্য নাম বেস্পোনসা) যৌথভাবে ফাইজার এবং ইউএসবি দ্বারা বিকাশ করা হয়েছিল। এটি ইউরোপীয় মেডিসিন এজেন্সি (ইএমএ) জুন 2017 সালে অনুমোদিত হয়েছিল এবং আগস্ট 2017 সালে ইউএস এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছিল The লক্ষ্যটি সিডি 22, যা তিনটি অংশ সমন্বয়ে গঠিত: 1) রিকম্বিন্যান্ট হিউম্যানাইজড আইজিজি 4 কাপা একরঙা অ্যান্টিবডি ইনোটুজুমাব; 2) এন-এসিটিল-গামা-ক্যালিচেমিকিন যা আন্তঃকোষীয় ডাবল-স্ট্র্যান্ডেড ডিএনএ বিরতি সৃষ্টি করতে পারে; 3) অ্যাসিড অস্থির ক্ল্যাভেবল লিঙ্কার অণু, যা 4- (4-অ্যাসিটালফেনক্সি) -বুটানোইক অ্যাসিড (অ্যাকবুট) এবং 3-মিথাইল -3-মারপাটোবুটেনহাইড্রাজাইড (এছাড়াও ডাইমাইথাইলহাইড্রাজাইড নামে পরিচিত) দ্বারা গঠিত একটি কনডেনসেট। লিঙ্কার অণুটি এন-এসিটাইল-cal-ক্যালিসেহেমিকিনের বোঝাকে একরঙা অ্যান্টিবডি সংযুক্ত করে। প্রতিটি মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি এর গড় পেডোল 6 হয় এবং বিতরণ পরিসীমা 2 থেকে 8 হয় যখন ইনোটুজুমাব ওজোগামাসিন সি কোষের সিডি 22 অ্যান্টিজেনের সাথে আবদ্ধ হয় তখন এটি কোষগুলিতে অভ্যন্তরীণ হয়ে যায় এবং কোষগুলি ধ্বংস করার জন্য সাইটোক্সিক এজেন্ট নির্গত হয়। ইঙ্গিতটি হ'ল প্রাপ্ত বয়স্ক রিলেপসড বা রিফ্র্যাক্টরি সিডি 22-পজিটিভ বি-সেল পূর্ববর্তী তীব্র লিম্ফোব্লাস্টিক লিউকেমিয়া (ALL) এর চিকিত্সার জন্য মনোথেরাপি, যাঁরা কমপক্ষে একটি টাইরোসাইন কিনেজ ইনহিবিটার (টি কেআই) চিকিত্সা ব্যর্থতা প্রাপ্ত বয়স্ক রোগীদের পুনরায় বা রিফ্র্যাক্টরি বি সহ প্রাপ্ত বয়স্ক রোগীদের জন্য উপযুক্ত -সেল পূর্বসূর তীব্র লিম্ফোব্লাস্টিক লিউকেমিয়া (সমস্ত) যারা ফিলাডেলফিয়া ক্রোমোজোম পজিটিভ (পিএইচ +)।

২.৩ তৃতীয় প্রজন্মের এডিসির ওষুধ

তৃতীয় প্রজন্মের ওষুধের মূল চাবিকাঠি সাইট-নির্দিষ্ট বাঁধাই, যা পরিষ্কার ডিএআর সহ অ্যান্টিবডি-সংযুক্ত ড্রাগগুলি নিশ্চিত করতে পারে। এছাড়াও, অ্যান্টিবডি অপ্টিমাইজেশন, লিংকারগুলি এবং ছোট অণু ড্রাগগুলি এডিসির ওষুধগুলির চিকিত্সার প্রভাবকে উল্লেখযোগ্যভাবে উন্নত করতে পারে। প্রতিনিধি ওষুধ হ'ল পোলাটোজুমাব বেদোটিন, এনফর্টুমব বেদোটিন, ফ্যাম-ট্রাস্টুজুমাব ডেরাক্সেকান। একচেটিয়া অ্যান্টিবডিগুলিতে ছোট অণু ওষুধের নির্দিষ্ট বাইন্ডিংয়ের মাধ্যমে, 2 বা 4 এর DAR মান সহ অ্যান্টিবডি-সংশ্লেষিত ওষুধের বিকাশের ফলে ড্রাগের বিষাক্ততা এবং আনবাউন্ড মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডিগুলি বাড়েনি, ড্রাগের স্থিতিশীলতা এবং ফার্মাকোকিনেটিক্স ড্রাগের ক্রিয়াকলাপ এবং কোষগুলিতে বাধ্যতামূলক ক্রিয়াকলাপ with অ্যান্টিজেন স্তর কম

1) পলিভি

পোলাটুজুমাব বেদোটিন (ব্যবসার নাম, পোলিভি) জুন 2019 সালে মার্কিন এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছিল It এটি মূলত জেনেটেক (রোচের একটি সহায়ক) এবং সিয়াটেল জেনেটিক্স যৌথভাবে বিকাশ করেছিলেন। পরে সিনোহেম ফার্মাসিউটিক্যালসকে (রোচে হোল্ডিংস) ওষুধ গবেষণা এবং উন্নয়নের অনুমোদন দেওয়া হয়েছিল। টার্গেটটি সিডি which৯ বি, যা তিনটি অংশ নিয়ে গঠিত: ১) পুনরায় সংস্থাগুলি হিউম্যানাইজড আইজিজি 1 ক্যাপ্পা মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি পোলাতুজুমাব সিডি79 বি লক্ষ্য করে; 2) ক্লিভেবল এমসি-ভ্যাল-সিট-পিএবিসি (ম্যালিমিডোকাপ্রোয়েল-ভাইলিল-সিট্রেলিনাইল-পামিনোবেঞ্জাইলোক্সিকার্বোনিয়েল) লিঙ্কার; 3) ছোট অণু ড্রাগ এমএমএই (মনোমেথাইল অরিস্ট্যাটিন ই)। অ্যান্টিবডি এবং এমএমএই লিঙ্কারের মাধ্যমে সিভসিনে সম্মিলিতভাবে তৈরি হয়েছিল। গড় ডিএআর ছিল 3 ~ 4। এটি রেফ্র্যাক্টরি ডিসফিউজের চিকিত্সার জন্য বেন্ডামাস্টাইন এবং রিতুক্সিমাবের সাথে একত্রে ব্যবহারের জন্য অনুমোদিত হয়েছিল। বি-সেল লিম্ফোমা সহ প্রাপ্ত বয়স্ক রোগী।

2) পাদসেভ

এফোরফ্যামাব বেদোটিন (ট্রেডের নাম, পাদেসেভ) যৌথভাবে এজেন্সিস (অস্টেলাসের সহায়ক) এবং সিয়াটেল জেনেটিক্স যৌথভাবে বিকাশ করেছিলেন এবং তালিকাভুক্তির জন্য ইউএসএফডিএ দ্বারা ডিসেম্বর 2019 এ অনুমোদিত হয়েছিল। লক্ষ্যটি এনইসিটিআইএন 4, এফোরফামাব বেদোটিন তিনটি অংশ নিয়ে গঠিত: 1) রিকম্বিন্যান্ট পুরোপুরি হিউম্যান আইজিজি 1 কাপা মনোক্লোনাল অ্যান্টিবডি এনফোর্টুম; 2) ক্লিভেবল এমসি-ভ্যাল-সিট-পিএবিসি লিংকার অণু, যথা ম্যালিমিডোকাপ্রোয়েল-ভাইলিল-সিট্রুলিনিল-পি-অ্যামিনোবেঞ্জাইলোকাইকার্বোনিল প্রকার; 3) ছোট অণু ড্রাগ এমএমএই, মনোমেথাইল অরিস্ট্যাটিন ই এমএমএই লিংকারের মাধ্যমে একরঙা অ্যান্টিবডি এর সিস্টিনে মিলিত হয় এবং একরঙা অ্যান্টিবডি ডিএআর-এর ওষুধের গড় অনুপাত 3.8: 1. প্রাপ্ত বয়স্ক রোগীদের ক্ষেত্রে এটি অনুমোদিত যা পিডি- পেয়েছে স্থানীয়ভাবে উন্নত বা মেটাস্ট্যাটিক ইউরোথেলিয়াল কার্সিনোমার জন্য 1 বা পিডি-এল 1 ইনহিবিটার এবং প্ল্যাটিনামযুক্ত কেমোথেরাপি।

3) এনহের্টু

ফ্যাম-ট্রাস্টুজুমাব ডারুস্টেকান (বাণিজ্যের নাম, এনহের্তু) ডিসেম্বর 2019 এ মার্কিন এফডিএ দ্বারা অনুমোদিত হয়েছিল এবং দাইচি সানকিও দ্বারা বিকাশ করা হয়েছিল। ফ্যাম-ট্রাস্টুজুমাব ডেরাক্সটেকান একটি এন্টিবডি-কনজুগেটেড ওষুধ যা HER2 কে লক্ষ্য করে এবং এর তিনটি অংশ থাকে: 1) রিকম্বিন্যান্ট হিউম্যানাইজড আইজিজি 1 কাপ্পা টাইপ অ্যান্টি-এইচআর 2 মনোোক্লোনাল অ্যান্টিবডি ট্রাস্টুজুমাব; 2) ক্যাথেপসিন বি ক্লিভেবল টেট্রাপেপটিড জিজিএফজি অণুর প্রকার লিংক; 3) টপোইসোমেজ্রেস আই বাধাদানের পেডলোড সহ ক্যাম্পোথেসিন ডেরিভেটিভস। পে-লোড লিঙ্কারের মাধ্যমে একচেটিয়া অ্যান্টিবডিটির সিস্টেস্টিনে মিলিত হয়, যার গড় ডিএআর 8 মূল্য থাকে। অনিচ্ছাকৃত বা মেটাস্ট্যাটিক এইচআর 2-পজিটিভ স্তন ক্যান্সারে আক্রান্ত প্রাপ্ত বয়স্ক রোগীদের চিকিত্সার জন্য অনুমোদিত যারা আগে কমপক্ষে দুটি এন্টি এইচআর 2 থেরাপি পেয়েছেন ।